Ученые раскрыли скрытый механизм работы препарата от лейкоза

Исследование Института Вейцмана и Оксфордского университета объясняет, почему пациенты по-разному реагируют на 6-тиогуанин

Ученые Института Вейцмана совместно с Оксфордским университетом обнаружили новый механизм действия 6-тиогуанина - препарата, который используют для лечения лейкоза уже более 70 лет.

Несмотря на долгую историю применения, лекарство до сих пор действует на пациентов по-разному: у одних оно эффективно подавляет болезнь, у других опухолевые клетки оказываются устойчивыми. Новое исследование показывает, что причина может быть связана не только с химическими реакциями внутри клетки, но и с неожиданной «архитектурной» ролью белков.

Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Белок оказался не тем, чем его считали

Раньше считалось, что важную роль в действии 6-тиогуанина играет фермент NUDT5. Ученые предполагали: если заблокировать его активность, можно изменить реакцию лейкозных клеток на препарат.

Но стандартная блокировка фермента не давала ожидаемого эффекта. Тогда исследователи решили пойти дальше и не просто подавить активность NUDT5, а полностью удалить этот белок из клеток.

Результат оказался неожиданным. Когда NUDT5 исчезал из клеток лейкоза, они становились полностью защищенными от действия препарата. Это означало, что белок работает не только как фермент, ускоряющий химические реакции, но и как физическая структура, от которой зависит уязвимость раковых клеток.

Иными словами, NUDT5 может влиять на защитные механизмы лейкоза не через свою основную биохимическую функцию, а через само присутствие в клетке.

Почему это меняет понимание терапии

Исследование показало, что у белков могут быть скрытые функции, которые невозможно увидеть, если просто блокировать их активность. Иногда важно не только то, что белок делает как фермент, но и то, какую роль он играет как часть клеточной структуры.

Ученые также обнаружили важную пару: отсутствие NUDT5 делает клетки лейкоза устойчивыми к 6-тиогуанину, а исчезновение близкого по функциям белка NUDT15, наоборот, повышает их уязвимость.

Это помогает объяснить, почему реакция пациентов на один и тот же препарат может так сильно различаться. Внутри опухолевых клеток могут работать дополнительные механизмы, которые раньше оставались незамеченными.

Что открытие может дать пациентам

Главная ценность работы в том, что она помогает по-новому взглянуть на давно известное лекарство. 6-тиогуанин не обязательно исчерпал свои возможности: если понять, какие белки делают клетки чувствительными или устойчивыми к препарату, терапию можно будет точнее настраивать под конкретного пациента.

В перспективе это может помочь врачам заранее прогнозировать, кому препарат подойдет лучше, а кому потребуется другая схема лечения.

Кроме того, открытие создает основу для разработки новых подходов: ученые смогут искать способы изменить клеточные механизмы так, чтобы 6-тиогуанин работал даже у тех пациентов, чьи лейкозные клетки раньше были устойчивы к терапии.

Это пример того, как препарат с 70-летней историей может получить новое значение благодаря современным методам клеточной биологии.